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定量藥理學研究

    定量藥理學是應用數學和統計模型,尋找、理解和預測藥物的藥代動力學( pharmacokinetic, PK)和藥效學( pharmacodynamic, PD)的行為特征;量化這些行為信息的不確定性;使得藥物研發進程和藥物治療中基于數據的決策合理化的一門學科。定量藥理學可在藥物研發臨床前研究及臨床研究的各階段為企業(研發)決策提供合理依據。

定量藥理研究應用

 
1. 定量藥理學研究數據對審批的決定作用
    藥政管理局可以基于申辦者提交的數據和既往審批數據,對藥物有效性和安全性證據進行定量分析,以決定是否批準。
    EDC舉例:FDA批準Busulfex用于成人慢性髓性白血病造血干細胞移植前預處理,要求申辦者進行兒童用藥研究?;诒酒繁┞读颗c療效、毒性的量效關系研究基礎,通過建立群體藥代動力學模型,進行模擬和仿真,確定了兒童患者的給藥方案。FDA根據該定量藥理學研究結果,直接批準在藥品說明書中增加兒童用藥,并采用了定量藥理研究推薦的給藥方案。

2.臨床試驗模擬,優化驗證性臨床研究設計
    根據Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗數據,構建模型,模擬仿真不同設計(如給藥劑量、給藥方法、 給藥間隔、療程、用藥人群、樣本量)的Ⅲ期臨床試驗結果,指導Ⅲ期臨床試驗設計。
    舉例:某藥進行了3項注冊試驗,但結果不一致,FDA構建的定量藥理模型顯示,導致3個試驗結果不一致的原因在于無反應患者,即輕度患者的比例過高,而中、重度患者的臨床試驗結果一致,建議申辦者下一步的臨床試驗在中、重度患者中開展。

3.量效關系探索,尋找最佳臨床劑量
    Ⅱ期臨床研究目的之一是探索最佳劑量。多數藥物具有量效關系,一個設計良好的劑量探索試驗,2-4個劑量組就能夠覆蓋整個量效關系,然而這些劑量組并不一定是最佳劑量。在臨床研究設計中不可能為了從試驗中獲得最佳劑量而無限制地設計劑量組,因此應用定量藥理研究可通過模型構建給出最佳劑量。

4. 說明書的確定及修訂
    定量藥理學研究為藥品使用的用法、用量、安全性(警告)、臨床藥理等方面提供科學依據。
    舉例:諾華公司研發的Zometa上市后,綜合分析其申請上市時提交的資料及補充資料,以及上市后研究結果,顯示該藥物具有腎毒性。對已有研究數據進行定量分析顯示,藥物暴露量與腎衰風險相關,FDA建議說明書修訂為:輕中度腎功能不全患者的劑量不能超過4mg,輸液時間不得低于15min。

5.種屬間外推,由臨床前研究數據預測臨床研究結果
    種屬差異導致動物研究與臨床研究結果之間具有較大差異,很多在臨床前階段顯示良好療效和安全性的藥物到了臨床階段甚至臨床結束宣告失敗,造成了大量的時間和經濟損失。通過定量藥理模型可以更充分地應用臨床前研究信息,預測臨床結果,在臨床早期階段,甚至開展臨床前,給出決策所需的信息,從而降低企業研發風險。

6.類藥性優化,更有效地進行藥物發現
    在藥物發現階段,先導化合物的很多理化性質信息已獲得,類似化合物的歷史數據也可獲得,這些數據可以用來評估新化合物分子的性能,預測其在生物體藥代動力學特征、毒性以及臨床特點,從而能夠更有效迅捷地篩選出高質量、高價值的候選化合物。